【摘要】目的:評價進展期胃癌術(shù)前動脈灌注化療的臨床效果。方法: 對72例進展期胃癌患者進行術(shù)前動脈介入灌注， 采用Seldinger技術(shù)，根據(jù)癌灶部位選擇性動脈插管。方案為: 5FU750mg/m2 ,MMC10 mg/m2 ，DDP60mg/m2?；熀?～10天手術(shù)，對術(shù)后胃標本進行組織病理學(xué)檢查，同時觀察術(shù)后生存率。結(jié)果: ①不影響手術(shù)的進一步進行; ②化療對癌組織影響Grade 分級，Grade 0 (無效) 3 例，Grade 1 (輕度有效) 5 例，Grade 2 (頗有效) 40 例，Grade 3 (顯效) 24 例;③對癌周淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移有效。結(jié)論:術(shù)前動脈灌注化療是一種有效的切實可行的治療手段。

　　【關(guān)鍵詞】胃癌　介入灌注 術(shù)前

　　胃癌是威脅我國人民生命健康最嚴重的惡性腫瘤之一，死亡率居惡性腫瘤之**。但早期胃癌診治的5年、10年生存率分別可達到95%和90%。關(guān)鍵是正確選擇合理的檢查方法，以提高早期胃癌檢出率。常見的癥狀有:易飽感、腹脹、咽下困難和上腹部不適，或有嚴重的上腹部鉆痛。可因幽門梗阻或全胃累及而出現(xiàn)嘔吐，癌腫破潰可引起嘔血和黑便，病程長者可出現(xiàn)乏力、食欲不振、消瘦、貧血、水腫發(fā)熱、皮膚干燥和毛發(fā)脫FAM(52Fu落等臨床表現(xiàn)。常見的檢查:胃鏡檢查,胃腸鋇餐X線檢查,超聲內(nèi)鏡,胃CT,口服超聲顯影劑經(jīng)腹壁B超檢查。胃癌的病因迄今尚未完全闡明。通過對胃癌發(fā)病的地理分布以及與移民關(guān)系的研究，一般認為外界環(huán)境和飲食因素與胃癌的發(fā)生關(guān)系最為密切，人體還有某些利于胃癌發(fā)生的條件，也是不容忽視的。我們近年來對72例胃癌患者行術(shù)前介入治療，以期提高其手術(shù)治療效果，現(xiàn)將資料分析如下：

　　1 　資料與方法

　　1. 1 　臨床資料　72例進展期胃癌患者，其中男性50例，女性22例，平均年齡59 歲，術(shù)前均行CT、鋇餐透視和胃鏡檢查，其中胃體部16例，胃竇部37例，胃底門部19例。經(jīng)病理檢查證實，其中高、中分化腺癌10例，低、未分化癌44例,黏液與印戒細胞癌18例，TNM分期，II 期9例，IIIa 期24例，IIIb 期39例。

　　1. 2 　介入方法

　　動脈灌注化療(intra-arterial chemotherapy , IAC或tra
catheterarterial infusion , TAI) 經(jīng)股動脈穿刺送入導(dǎo)管，依據(jù)病變的不同部位分別選擇至胃左動脈(賁門、胃體小彎側(cè)) ， 胃右動脈(胃體小彎側(cè)、胃竇)，胃網(wǎng)膜右動脈(胃竇) ，經(jīng)動脈注入化療藥物?；煼桨付嗖捎肍CM(52Fu + CDDP + MMC) 、 + ADM+ MMC) 、FAMTX(52Fu + ADM+ MTX) 或EAP(Vp16 +ADM+DDP) ,近來也有用EADM、THP、羥基喜樹堿等。胃動脈栓塞術(shù)(gastric arterial embolization , GAE) 一般先行動脈化療，然后將栓塞劑(多為超液化碘油) 同化療藥物混合均勻在電視監(jiān)視下緩慢經(jīng)動脈注入。 我們優(yōu)選的化療藥物為：(5 - Fu 0. 5～1. 0g， 順鉑40～60mg ，絲裂霉素6～16mg) 。栓塞劑為：超液化碘油，明膠海綿。介入治療術(shù)后7～12 天內(nèi)行手術(shù)切除。術(shù)后行病理組織學(xué)檢查,并與術(shù)前進行對照研究。選擇動脈見表1.

　　表1 胃癌術(shù)前介入的動脈(A)選擇

　　病變部位 A主干 主選A 次選A

　　胃體賁門部 腹腔A 胃左A 脾A 胃短A

　　小彎側(cè) 腹腔A 胃右A 肝總A

　　胃竇、幽門部 腹腔A 肝總A 胃十二腸A 胃右A

　　2 　結(jié)果

　　2. 1 　動脈造影結(jié)果　58例患者造影發(fā)現(xiàn)明顯的腫瘤染色，其中55例可見明顯異常增粗的供血動脈，增生的腫瘤血管,腫瘤區(qū)染色濃集，可伴有血管湖的形成，11例輕度染色，3例患者未見明顯染色征象，僅表現(xiàn)為血管僵硬、中斷、狹窄和閉塞等侵犯改變。

　　圖 1 胃癌的動脈灌注及栓塞治療

　　2. 2 　手術(shù)中所見　手術(shù)中見部分病例(67/ 72) 出現(xiàn)腫瘤及其周圍組織水腫、疏松，胃壁增厚，部分累及大小網(wǎng)膜及十二指腸漿膜和胰腺包膜，系膜間隙剝離順暢。

　　2. 3 　病理組織學(xué)檢查　根據(jù)胃癌處理規(guī)約的藥物和放射治療組織學(xué)效果判斷標準，將化療對癌組織形態(tài)的影響分為4 級，本組Grade 0 (無效) 3例，Grade 1 (輕度有效) 5 例，Grade 2 (頗有效) 40例，Grade 3 (顯效)24 例。病理組織改變具體表現(xiàn)為癌細胞數(shù)量減少，明顯變性，胞漿增多，核染色變淡，核固縮、破裂至壞死。間質(zhì)反應(yīng)明顯，纖維組織增生;19/ 72 例出現(xiàn)程度不等的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶壞死，漿膜外和腹腔癌結(jié)節(jié)、部分脈管內(nèi)的癌栓亦伴有明顯壞死，代之以透明嗜酸性凝固壞死灶,纖維組織增生明顯。

　　2.4 療效評價標準

　　包括腫瘤病灶的改變、危及生命的臨床癥狀的改善、腫瘤相關(guān)性抗原實驗室檢查、病理組織學(xué)、副反應(yīng)、中失(CR) 、部分反應(yīng)(PR，縮小率大于或等于50 %) 、穩(wěn)定(SD位生存期、生存率的統(tǒng)計學(xué)分析和健康相關(guān)生命質(zhì)量分析。

　　2. 4 .1腫瘤病灶的改變

　　進展期胃癌介入治療的評價不僅要反應(yīng)患者生存時間的改變，對于不可治療切除胃癌的介入治療后病灶縮小，再次外科切除者就必須要求腫瘤病灶改變的評價。同時對于介入治療重復(fù)治療時間方案的設(shè)定也有重要的意義。腫瘤病灶的治療改變包括腫瘤大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、局部淋巴結(jié)和其它部位的轉(zhuǎn)移灶的改變四個方面。腫瘤大小的改變采用Muller 標準即完全消, 縮小不足50 %) 、進展(PD ,增大25 %以上或出現(xiàn)新病灶) 4 種標準?？梢酝ㄟ^胃鏡、消化道造影、CT檢查來判斷。但是由于胃為空腔器官，故應(yīng)當強調(diào)通過螺旋CT觀察胃壁厚度、腫瘤邊界的清晰度、胃漿膜層脂肪線等的表現(xiàn)。內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變通過有無壞死、有無碘油沉積、殘存病灶螺旋CT動脈期增強表現(xiàn)來判定療效。胃癌除腫塊型外，還有潰瘍型、浸潤型、混合型，單純以腫塊大小的改變來判定療效是片面的，腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變對其它類型的胃癌療效判定有重要意義。同時超聲內(nèi)鏡的發(fā)展也為我們提供了觀察胃癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變的新的手段。還有局部淋巴結(jié)及其它部位轉(zhuǎn)移灶的改變。

　　2. 4 .2 危及生命的臨床癥狀的改善進展期胃癌伴有的消化道出血經(jīng)動脈栓塞后可有明顯的改善。

　　2. 4 .3 腫瘤相關(guān)性抗原實驗室檢查

　　患者介入治療前及介入治療后應(yīng)當監(jiān)測CEA、CA125及CA19 - 9等腫瘤相關(guān)性抗原。尤其是CEA 是胃癌獨立性預(yù)后因素，對于病灶是否得以控制以及再次介入治療時機的選擇均有重要意義。

　　2. 4 .4病理組織學(xué)改變

　　其判定療效的標準可參考胃癌規(guī)約(修定第11版) ：

　　O 級： (無效) 癌前緣細胞無變性、壞死。

　　Ⅰ級： (輕度有效) 1/ 3～2/ 3 癌細胞變性、壞死。

　?、蚣墸?中度有效) 2/ 3 以上癌細胞變性、壞死。

　?、蠹墸?(顯效) 全部癌細胞壞死消失，以肉芽或纖維組織代替[7 ]。

　　另外，在大體標本上還可以觀察腫瘤病灶周圍纖維化的程度、浸潤粘連程度有無減輕。

　　2. 4 .5 副反應(yīng)的判定

　　應(yīng)參照WHO 毒性反應(yīng)分級標準，進展期胃癌介入治療的副反應(yīng)主要有化學(xué)性/栓塞性胃炎甚至胃穿孔導(dǎo)致的腹膜炎、栓塞后綜合征(包括腹痛、嘔血、黑便、腹水大量增多) 、骨髓遏制等。

　　2. 4 .6 中位生存期、生存率及預(yù)后因素的統(tǒng)計學(xué)分析可以采用單變量的生存率分析，也可采用比例風(fēng)險模型- COX回歸等多變量的統(tǒng)計方法。

　　2. 4 .7 健康相關(guān)生命質(zhì)量(Health2Related Quality of Life) 分析隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)模式已向生物- 心理-社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，僅以生存時間來作為療效的判定的指標存在很大的局限性，現(xiàn)已越來越多地采用健康相關(guān)生命質(zhì)量作為評價療效的指標。介入治療固有的微創(chuàng)性使其在此方面的判定中是有優(yōu)勢的。健康相關(guān)生命質(zhì)量，國際上多采用Rotterdam癥狀檢查表(Rotterdam Symptom Checklist) 及EORTCQLQ- C30 問卷等。

　　3 　討論

　　3.1 動脈介入化療的意義 進展期胃癌患者采用局部動脈介入化療，可提高腫瘤部位的藥物濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，縮小病灶，提高手術(shù)切除率，防止術(shù)中醫(yī)源性擴散，降低化療的毒副反應(yīng)，提高化療療效。對已存在的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶能得到較早的控制，以減少手術(shù)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 同時通過對切除后標本的病理檢查，有助于了解腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，有利于術(shù)后化療藥物的選擇。

　　3.2 　術(shù)前動脈化療對患者手術(shù)的影響　目前較多臨床醫(yī)生對于腫瘤術(shù)前化療持有一定的疑慮，認為術(shù)前動脈化療可能會影響手術(shù)時間和術(shù)后恢復(fù)，延誤治療時機,增加術(shù)后并發(fā)癥。然而實踐證明術(shù)前大劑量的區(qū)域化療，在短期內(nèi)會導(dǎo)致輕度胃腸道反應(yīng)，但稍加處理即可恢復(fù)。本組72例僅2例有持續(xù)一周的納差、惡心及1 例白細胞下降，對術(shù)前營養(yǎng)狀況的改變并不顯著。肝腎功能損害亦屬可逆性變化，并不影響手術(shù)。需要引起重視的是骨髓遏制作用，貧血和白細胞下降可能會影響術(shù)后恢復(fù)和抗感染能力。因此，在術(shù)前化療后連續(xù)觀察血像并適當給予粒細胞集落刺激因子是必須的。另外在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)術(shù)前動脈化療后腫瘤區(qū)域組織水腫疏松、血管增粗等現(xiàn)象，可能與大劑量藥物所導(dǎo)致的局部無菌性炎癥作用有關(guān)。但這些改變并不影響術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)和并發(fā)癥的發(fā)生,所有病例均未出現(xiàn)吻合口漏、梗阻、出血等并發(fā)癥。雖然動脈化療后7～10 天內(nèi)化療藥物的作用尚未消失，但已不會對手術(shù)造成影響，在這段時間內(nèi)進行手術(shù)是安全可行的。因此，術(shù)前輔助灌注化療，不會對患者的一般情況造成很大影響，也不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，亦不會延緩患者的術(shù)后恢復(fù)。

　　3. 3　術(shù)前化療的組織病理學(xué)療效　術(shù)前動脈灌注化療可有效遏制腫瘤，提高手術(shù)治療效果，并預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。通常選擇性動脈灌注比等量靜脈滴注提高局部濃度6倍而發(fā)揮療效，結(jié)合我們的實踐，本組患者術(shù)前動脈灌注化療，均引起組織凝固壞死，腫瘤細胞核的變性，炎癥細胞浸潤，纖維組織增生等反應(yīng)，從而使病情緩解。其中68 例患者的組織學(xué)改變Grade 分級顯示有效，僅4例顯示無效。另外部分化療藥物經(jīng)腫瘤組織后同樣可作用于胃周淋巴結(jié)和腹膜，也可經(jīng)門靜脈代謝后進入肝臟，對轉(zhuǎn)移灶亦有一定的效果。已有研究表明，動脈灌注化療能早期治療術(shù)前已存在的微小轉(zhuǎn)移灶;在腫瘤各級血管、淋巴管未被手術(shù)破壞以前，給藥更容易達到腫瘤區(qū)域,提高局部濃度，發(fā)揮殺傷作用，并控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移;并能縮小原發(fā)灶,降低臨床分期，使一些原本不能切除者變?yōu)榭梢允中g(shù)切除。所以術(shù)前動脈灌注化療使藥物可在腫瘤血管未被破壞之前，直接地、大劑量地達到腫瘤區(qū)域，引起病理改變，從而降低分期，提高療效，預(yù)防轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前動脈灌注化療是一種有效的、切實可行的治療手段，有利于手術(shù)治療的進一步進行，為手術(shù)治療創(chuàng)造條件，有效提高治療的效果。

　　3.4 術(shù)前介入與手術(shù)時機的選擇

　　介入化療的機理是：(1)誘導(dǎo)癌細胞凋亡，(2)控制癌細胞增殖，(3)促進腫瘤病理性壞死。其遏制細胞增殖是暫時的，48小時細胞增殖指數(shù)下降，7～10天后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，又進入增殖期。 這種現(xiàn)象是符合腫瘤增殖動力學(xué)原理的。故本組均選擇介入化療后7天左右手術(shù)，原因有三點：(1)符合腫瘤細胞增殖動力學(xué)原理，(2)化療藥物的毒副反應(yīng)在一周內(nèi)往往可緩解，(3)本組間隔時間過短的病例，術(shù)中均發(fā)現(xiàn)胃壁周圍組織水腫。

　　國內(nèi)的同道在介入治療進展期胃癌這一領(lǐng)域已取得了一些成績，但是臨床科研多為回顧性的治療總結(jié)，科學(xué)價值較低， 缺乏較大規(guī)模的隨機、對照、雙盲臨床試驗， 介入醫(yī)學(xué)也必須符合循證醫(yī)學(xué)的要求，其科研結(jié)論才具有更高的科學(xué)性。綜上，介入治療進展期胃癌有其確切的療效， 所以在進展期胃癌的治療過程中，必須更新觀念，必須認識到介入治療在這一領(lǐng)域的重要性，尤其是術(shù)前術(shù)后的全身靜脈化療在相當多的病例中是完全可以被介入治療所取代的，同時有相當多的不能外科切除的胃癌患者經(jīng)過介入治療后長期“帶瘤生存”，明顯提高了生存質(zhì)量。但是治療的方法還缺乏規(guī)范性，也還有許多問題需要進一步的研究。相信經(jīng)過介入醫(yī)師的進一步努力，我們在治療進展期胃癌的過程中一定會取得更大的進步。

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