慢性乙型肝炎是我國(guó)常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)。其中推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次[1]，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。

　　本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn);也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的較好臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。

　　一、病原學(xué)

　　乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約 3.2kb ，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。

　　HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA;再以負(fù)鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成 cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽(衰)期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[1,2]。

　　HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3種包膜蛋白;前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg;P區(qū)編碼聚合酶;X區(qū)編碼X蛋白。

　　前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為GA點(diǎn)突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達(dá)HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是AT/GA聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地遏制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。

　　P基因變異主要見于POL/RT基因片段(349～692aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸 -天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株[4](Ⅰ) 。

　　S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制(血清HBV DNA常105拷貝/ml) ，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT/AST水平正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。

　　在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎;后期可為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn);或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。

　　兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國(guó)和亞太地區(qū)對(duì)非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)[8]。對(duì)一項(xiàng)684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項(xiàng)對(duì) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行平均9年(1～18.4年)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20](I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。

　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。

　　HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)等[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。

　　四、預(yù)防

　　(一)乙型肝炎疫苗預(yù)防

　　接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國(guó)衛(wèi)生部于年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付;自年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi);自年6月1日起改為全部免費(fèi)。

　　乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性彩虹戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射違禁物者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%[26](Ⅱ-3)。

　　對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)建議在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg倉(cāng)鼠**(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)[28]。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29](III)。

　　對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次;對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs。

　　接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs