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肺結(jié)核治療

時(shí)間: 2013-05-26 09:14   來(lái)源: 求醫(yī)網(wǎng)

化學(xué)治療的理論基礎(chǔ)

結(jié)核病灶中的菌群不均一,初治結(jié)核菌中大部分對(duì)一線(xiàn)抗結(jié)核藥物敏感,但有少量天然耐藥菌,耐利福平發(fā)生的概率為10-8,異煙肼,鏈霉素和乙胺丁醇為10-6,如使用單一抗結(jié)核藥物,敏感菌被殺滅,耐藥菌大量生長(zhǎng)而取代成為主要菌群,會(huì)造成臨床耐藥病例。聯(lián)合用藥具有交叉殺滅細(xì)菌的作用,可有效防止耐藥的產(chǎn)生。此外,病灶中的結(jié)核菌的代謝狀態(tài)也可影響化療的結(jié)果?,F(xiàn)在普遍認(rèn)為,結(jié)核病灶中存在4種不同狀態(tài)的菌群,A群為持續(xù)生長(zhǎng)繁殖菌,B群為間斷繁殖菌,C群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌,D群為完全休眠菌。一線(xiàn)抗結(jié)核藥物并非對(duì)所有代謝狀態(tài)的細(xì)菌有效,例如鏈霉素對(duì)C群菌完全無(wú)效,只有吡嗪酰胺對(duì)此菌群作用最強(qiáng)。B、C群結(jié)核菌可保持在體內(nèi)很長(zhǎng)時(shí)間,化療藥物應(yīng)使用足夠的療程才能殺滅。因此,如果使用的化療藥物不當(dāng)或者療程不夠時(shí),B、C群結(jié)核菌往往不能被完全消滅,很容易造成復(fù)發(fā)。

化學(xué)治療的基本原則

肺結(jié)核的治療以化學(xué)治療為主,其原則為:早期、規(guī)律、全程,適量、聯(lián)合。
(一)早期:肺結(jié)核病早期,肺內(nèi)病灶血液供應(yīng)好,有利于藥物的滲透和分布,同時(shí)巨噬細(xì)胞活躍,可吞噬大量結(jié)核菌,有利于促進(jìn)組織的修復(fù)和有效地殺滅結(jié)核菌,所以應(yīng)盡可能早地發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核。
(二)規(guī)律:按照化療方案,規(guī)律投藥可保持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度,以達(dá)到持續(xù)的殺菌作用。反之,血藥濃度不穩(wěn)定,在低濃度時(shí)達(dá)不到最低抑菌濃度,反而會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌的耐藥性。
(三)全程:肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物后,短期內(nèi)癥狀會(huì)顯著改善,2個(gè)月左右大部分敏感菌被消滅,但部分非敏感菌和細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌仍然存活,只有堅(jiān)持用藥才能最終殺滅這部分細(xì)菌,達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的。
(四)適量:過(guò)量使用抗結(jié)核藥物,會(huì)增加藥物的不良反應(yīng),用量不足則可誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生,因此在化療過(guò)程中必須根據(jù)患者的年齡、體重,給予適當(dāng)?shù)乃幬飫┝俊?/div>
(五)聯(lián)合:聯(lián)合不同機(jī)制的抗結(jié)核藥物,可以利用多種藥物的交叉殺菌作用,不僅能提高殺菌滅菌效果,還能防止產(chǎn)生耐藥性。

抗結(jié)核藥物

一線(xiàn)抗結(jié)核藥物
⒈異煙肼(isoniazid INH):INH是最強(qiáng)的抗結(jié)核藥物之一,是治療結(jié)核病的基本藥物,其作用機(jī)制可能是通過(guò)細(xì)菌內(nèi)觸酶—過(guò)氧化酶的活化作用,遏制敏感細(xì)菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。遏制細(xì)菌葉酸的合成。此藥能殺死細(xì)胞內(nèi)外生長(zhǎng)代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌,是一個(gè)全效殺菌劑。
⒉利福平(甲哌利福霉素,rifampin RFP):RFP為半合成廣譜殺菌劑,與依賴(lài)于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合,遏制細(xì)菌RNA的合成,防止該酶與DNA連接,從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程。與異煙肼一樣,本品屬于全效殺菌劑,能殺死細(xì)胞內(nèi)外生長(zhǎng)代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌。
⒊鏈霉素(streptomycin SM):SM屬于氨基糖苷類(lèi)抗生素,其抗菌機(jī)制為遏制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,對(duì)結(jié)核菌有較強(qiáng)的抗菌作用。SM主要通過(guò)干擾氨?;?tRNA和核蛋白體30S亞單位結(jié)合,遏制70S復(fù)合物形成,從而遏制肽鏈的延長(zhǎng),影響合成蛋白質(zhì),最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。但本品只能殺滅細(xì)胞外的結(jié)核菌,在pH中性時(shí)起作用,不易通過(guò)血腦屏障及透入細(xì)胞內(nèi),屬于半效殺菌劑。
⒋吡嗪酰胺(pyrazinamide PZA):本品為煙酰胺的衍生物,具有抑菌或殺菌作用,取決于藥物濃度和細(xì)菌敏感度。本品僅在pH偏酸時(shí)(pH≤5.6)有抗菌活性,為半效殺菌劑。
⒌乙胺丁醇(ethambutol EMB):本品為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)制尚未完全闡明,可能為遏制RNA合成。有研究認(rèn)為可以增加細(xì)胞壁的通透性,滲入菌體內(nèi)干擾RNA的合成,從而遏制細(xì)菌的繁殖。本品只對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的結(jié)核菌有效。
⒍氨硫脲(結(jié)核胺, thiosemicarbazone,TB1);本品為抑菌劑,作用機(jī)制尚不十分清楚。有研究認(rèn)為,TB1易與銅生成一種絡(luò)合物,使結(jié)核菌缺少銅離子,也可能有礙核酸的合成,并使菌體形態(tài)發(fā)生變化,如失去正常大小、顆粒樣變性、產(chǎn)生線(xiàn)狀或球菌狀變形、抗酸染色反應(yīng)減失等。。
二線(xiàn)抗結(jié)核藥物
⒈對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid PAS):PAS對(duì)結(jié)核菌有遏制作用。本品為對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的同類(lèi)物,通過(guò)對(duì)葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)性遏制作用而遏制結(jié)核菌的生長(zhǎng)繁殖。
⒉丙硫異煙胺(prothionamidam, 1321th ,PTH):本品為異煙酸的衍生物,化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于氨硫脲(TB1),弱殺菌劑,作用機(jī)制尚不明確,可能對(duì)肽類(lèi)合成具遏制作用。本品對(duì)結(jié)核菌的作用取決于感染部位的藥物濃度,低濃度時(shí)僅具抑菌作用,高濃度具殺菌作用。
⒊阿米卡星(丁胺卡那霉素,amikacin,AMK,AK):屬于氨基糖苷類(lèi)藥物,在試管中對(duì)結(jié)核菌是一種高效殺菌藥。AMK的作用機(jī)制是與30S亞單位核糖體結(jié)合,干擾蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抗菌作用。對(duì)耐SM的菌株仍然有效。
⒋卷曲霉素(capreomycin CPM):CPM是從卷曲鏈霉菌屬中獲得的一種殺菌劑,為多肽復(fù)合物,是有效的抗結(jié)核藥物,對(duì)耐SM、卡那霉素(KM)或AMK的細(xì)菌仍然有效。作用機(jī)制與氨基糖苷類(lèi)藥物相同。
⒌利福噴汀(環(huán)戊哌利福霉素,rifapentine, DL473, RPE, RPT):利福類(lèi)藥物,作用機(jī)制與RFP相同。試管中的抗菌活力比RFP高2~10倍,在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用也優(yōu)于RFP,消除半衰期時(shí)間亦較RFP延長(zhǎng)4~5倍。所以,RPE是一種高效、長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物。
⒍利福布?。╮ifabutin,RFB,RBU):利福類(lèi)藥物,作用機(jī)制與RFP相同,是由S類(lèi)利福霉素衍生而來(lái)的半合成的抗生素。耐RFP的結(jié)核菌可能同時(shí)耐RBU,但有研究結(jié)果表明,耐RFP結(jié)核菌對(duì)本品仍有31%的敏感度。
氟喹諾酮類(lèi)藥物在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用
第三代氟喹諾酮類(lèi)藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性,氟喹諾酮類(lèi)藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是易經(jīng)胃腸道吸收,消除半衰期較長(zhǎng),組織穿透性好,分布容積大,不良反應(yīng)相對(duì)較小,適合于長(zhǎng)程給藥。這類(lèi)化合物通過(guò)遏制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻,導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。目前國(guó)內(nèi)較常用于肺結(jié)核治療的氟喹諾酮類(lèi)藥物主要有氧氟沙星(ofloxacin, OFLX)、左氧氟沙星(levofloxacin,LVFX)、加替沙星 (gatifloxacin, GAFX)和莫西沙星(moxifloxacin, MXFX)等,效果上以MXFX和GAFX較好,然后依次為L(zhǎng)VFX和OFLX。此外,還有抗結(jié)核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)(MIC約0.5~2μg/ml)和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃腸吸收差,生物利用度只有50%~70%,體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX,且有研究證明,該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用,與茶堿類(lèi)藥物同時(shí)使用時(shí),易使后者在體內(nèi)蓄積;光敏反應(yīng)則限制了SPFX的應(yīng)用。如此種種,使得CPFX和SPFX在抗結(jié)核治療的使用中并不廣泛。
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