幾乎所有抗結(jié)核藥物對肝臟都有影響。接受抗結(jié)核治療者，發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶升高的比例為15-30%。經(jīng)再次投藥攻擊證實與抗結(jié)核藥有關(guān)的肝功能損害發(fā)生率約為2%。年一份報告中，報導(dǎo)531例初治肺結(jié)核患者執(zhí)行含異煙肼、利福平、吡嗪酰胺方案治療后出現(xiàn)肝損害率達43.5%。但在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的肝損害，并非都是由抗結(jié)核藥藥物引起的，還有可能由合并病毒性肝炎或其它原因引起，也可能由肝臟本身的結(jié)核病變引起。對于屬藥物引起的，要明確是哪一種或哪幾種藥物引起的。

　　抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害的主要有關(guān)藥物是利福平(RFP)、異煙肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、氨硫脲(TB1)、乙硫異煙胺(Th)、丙硫異煙胺(Th)、對氨水楊酸鈉(PAS)等。

　　一.抗結(jié)核藥物中毒性肝損害發(fā)生機理和影響因素

　　1.病人自身因素

　　(1)器官老化使肝臟代償能力下降：如老年人。

　　(2)原有肝臟基礎(chǔ)病變使肝臟代償能力減弱或已存在肝功能不全：攜帶乙肝病毒或有脂肪肝、肝硬化、肝臟的寄生蟲病、其它肝病史。

　　(3)原有膽囊、膽道基礎(chǔ)病變，阻礙膽汁的排泄。

　　(4)低蛋白血癥：雖然總血藥濃度不高，由于蛋白結(jié)合藥物減少，使游離血藥濃度較高，易致中毒。

　　(5)慢性乙酰化型體質(zhì)使藥物代謝和排泄減慢、積蓄。

　　(6)其它：腎上腺皮質(zhì)功能下降、女性內(nèi)分泌改變期、營養(yǎng)不良、嗜酒、嚴重結(jié)核病、合并其它嚴重全身性疾病均可影響肝臟解毒功能，易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物肝損害。

　　2.藥物因素

　　藥物在肝內(nèi)代謝通常要經(jīng)過兩個步驟，第一步為氧化、還原或水解過程;第二步為結(jié)合過程。結(jié)合反應(yīng)至少包括四種主要化學(xué)作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結(jié)合、乙?；?。抗結(jié)核藥所致肝損害的機理大致分為兩方面。一個方面是干擾肝細胞內(nèi)代謝過程，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變性和壞死。另一方面是通過損害肝細胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細胞，最終導(dǎo)致細胞壞死，通過免疫反應(yīng)形成導(dǎo)致肝細胞壞死的活性代謝產(chǎn)物，引發(fā)分子病變和藥物的相互作用。具體分為以下幾種情況：

　　(1)藥物對肝臟直接損害。如INH在肝內(nèi)通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶作用與乙?；Y(jié)合成乙?；悷熾?，隨后乙?；悷熾略诟蝺?nèi)被水解為毒性較強的乙酰肼，后者通過肝細胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)，再與細胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細胞變性和壞死。代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性肝炎。

　　(2)間接造成肝臟損害。藥物本身及其代謝產(chǎn)物干擾或阻斷了肝細胞和某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起肝細胞的損傷或膽汁排泄障礙。RFP屬大分子藥物，主要經(jīng)膽汁排泄，其膽汁中的濃度可為血漿的倍，主要干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸結(jié)合及排泄，導(dǎo)致血非結(jié)合型膽紅質(zhì)增高、黃疸和排泄色素功能受損。利福平對維生素K依賴性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)和非維生素K依賴性凝血因子均有影響，不但可導(dǎo)致凝血因子合成減少且可使凝血因子活性減低。 PZA通過影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)使肝細胞胞漿膜或亞微細胞器受損，導(dǎo)致細胞膜的完整性喪失，進而肝細胞發(fā)生變性和壞死。

　　(3)合用非抗結(jié)核藥物的影響：INH、RFP與乙酰氨基酚(撲熱息痛)合用，是招致肝損害明顯加重的潛在原因。細胞色素P450(CYP)的誘導(dǎo)劑如苯巴比妥和乙醇可加強乙酰氨基酚的肝臟毒性。利福平可誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4，CYP3A4在肝臟微粒體內(nèi)使乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為對肝臟毒性很強的N-乙酰-P-氨基苯唑酮(N-acetyle -p-aminobenzo-quinone)。INH類可誘導(dǎo)CYP2E1酶活性增強，該酶參與乙酰氨基酚氧化，生成有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺(N-acetyle-p-aminobenzo-quinone imine)。合并使用其它主要在肝內(nèi)代謝或影響肝臟代謝的藥物。如使用全身麻醉藥或其它能誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物如安定、巴比妥等，加重肝臟負擔，對女性影響更明顯。

　　(4)抗結(jié)核藥物合并使用的影響：INH、RFP、PAS在肝內(nèi)代謝均需乙酰化轉(zhuǎn)移酶，代謝形成酰胺化合物，彼此之間存在酶的競爭，PAS可降低INH乙酰化速率，增加肝毒性。RFP是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑，可增加其活性，加快INH代謝，增加INH毒性。

　　(5)藥物劑量過大。目前常規(guī)劑量治療下，PZA極少出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)。Pessaye等分析15例INH、RFP并用所致的暴發(fā)性肝炎(急性肝炎伴肝性腦病)，其中死亡7例，其促發(fā)因素為INH用量過大。

　　(6)在抗結(jié)核治療同時不合理地大量合用多種抗菌素和其它藥物，使抗癆治療中的藥物副反應(yīng)概率增加。

　　二、抗結(jié)核藥物所致肝損害的臨床表現(xiàn)

　　抗結(jié)核藥物所致肝炎的癥狀和體征缺乏特異性。有些患者可出現(xiàn)肝炎的典型表現(xiàn)，如惡心、厭油、乏力、黃疸、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛等。另一些患者則全無癥狀，只是在做肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)異常。臨床上RFP比其它抗結(jié)核藥物更易發(fā)生黃疸。使用RFP發(fā)生黃疸的比例可達5.9%，其它藥物引起黃疸的比例合計只達0.5%。八十年代以來報告INH并用RFP的肝毒性發(fā)生率多比較低，約2.2%，主要表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，其中70%以上發(fā)生在開始用藥的1個月內(nèi)，其余發(fā)生在維持期的每周兩次用藥過程中。仝有銀報告RFP為主所致肝損害13例(包括死亡3例)，發(fā)生黃疸前大都有前驅(qū)癥狀，常見有食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。過敏性肝損害者常伴有相關(guān)過敏反應(yīng)的表現(xiàn)(詳見本章第八節(jié))。

　　三、實驗室檢查

　　(一) 血清酶學(xué)檢查：按國際標準：血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>2×正常上限值(ULN)時即可認為存在肝功能損害;血清ALT>2×ULN，伴有ALT/堿性磷酸酶(ALT/ALP，即R)>5，提示有肝細胞性損害;血清ALP>2×ULN同時AST/ALP2×ULN，2

　　(二) 尿液檢查：肝細胞性黃疸者尿膽紅質(zhì)、尿膽原均陽性;瘀膽性黃疸者尿膽紅質(zhì)陽性，但尿膽原陰性。

　　(三) 凝血因子檢查：在對肝實質(zhì)損害的評價中，凝血因子的變化比轉(zhuǎn)氨酶變化更靈敏、更全面。再次使用RFP和治療后期，轉(zhuǎn)氨酶在正常范圍可能是因肝細胞對RFP有某種適應(yīng)性，然而此時凝血因子可持續(xù)下降，凝血酶原時間(PT)延長，纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原活動度(PA)、凝血因子活性均下降。由于肝臟擁有強大的儲備能力，急性期仍能代償，臨床上并不一定表現(xiàn)出凝血障礙和出血傾向，但長期持續(xù)肝損害則易造成明顯的凝血障礙。凝血酶原時間在治療過程中降低50%， 則為肝臟嚴重損害。

　　(四) 血清抗體檢查：變態(tài)反應(yīng)性肝損害者，反應(yīng)前后的IgE、IgG 、IgM、IgA和補體C3水平對比有參考價值。但特異性抗結(jié)核藥抗體的檢測尚未開展，尚缺乏這類試劑，有待進一步研究。

　　四、抗結(jié)核藥物所致肝炎的診斷和鑒別診斷

　　(一)診斷依據(jù)

　　1.抗結(jié)核藥物所致肝炎的主要診斷依據(jù)：(1)應(yīng)用抗結(jié)核藥物史;(2)可有中毒性肝炎或過敏性肝損害的癥狀和體癥;(3)血清學(xué)檢查顯示肝功能異常達到前述國際檢查標準;(4)凝血因子可持續(xù)下降，PT延長，F(xiàn)IB、PA、凝血因子活性均下降。(5)除外其它原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎和全身血行播散性結(jié)核病的肝臟結(jié)核。診斷過程中，尚需考慮是否同時應(yīng)用了其它可導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，尤其是退熱止痛藥乙酰氨基酚。目前，確診藥物性肝炎的方法，仍然是再次藥物攻擊法。即用藥過程中發(fā)現(xiàn)肝損害后，即刻停藥。待肝功能恢復(fù)正常，再次應(yīng)用可疑藥物，如再次出現(xiàn)肝功能異常，則可確定是該藥導(dǎo)致藥物性肝炎。但這種方法對患者有一定損害，并有一定危險性，特另是藥物過敏反應(yīng)性肝損害者風險更大，需在征得患者和其家屬同意后，方可在嚴密監(jiān)視下施行。

　　2.血清抗體、補體尤其是相應(yīng)藥物特異性抗體、補體或免疫復(fù)合物檢測對區(qū)別過敏性肝損害和中毒性肝損害方面有重要意義。該方法還可以幫助判斷過敏反應(yīng)類型。一型以IgE升高為主，二型以IgG或IgM或IgA升高為主，三型除了免疫球蛋抗體升高外尚有補體水平升高(活動性結(jié)核病補體水平通常偏低)。

　　3.肝損害出現(xiàn)黃疸者要注意鑒別肝細胞性黃疸、瘀膽性黃疸。肝細胞性黃疸有前述肝細胞損害的酶學(xué)改變，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在35%以上，但一般不超過60%，尿膽紅質(zhì)、尿膽原均陽性，可有肝臟腫大，但質(zhì)地較軟;瘀膽性黃疸者，酶學(xué)的改變常不支持肝細胞性損害而支持膽管性損害，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在35%以上，可超過60%，尿膽紅質(zhì)可達(++)以上，但尿膽原(-)，肝臟在短期內(nèi)明顯彌漫性腫大且質(zhì)地偏硬。

　　(二)鑒別診斷

　　1.出現(xiàn)黃疸時要與溶血性黃疸鑒別：不伴肝細胞損害的溶血性黃疸者，前述酶學(xué)的改變常不明顯，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在20%以下，尿中膽紅質(zhì)檢查(-)，尿膽原檢查(+)，肝臟可不腫大或輕度腫大但質(zhì)地較軟。

　　2.與肝臟本身的結(jié)核病肝損害相鑒別：當肝臟并存結(jié)核病灶時，抗結(jié)核藥物殺滅大量結(jié)核分支桿菌，免疫細胞清除帶有結(jié)核桿菌抗原成分的肝細胞，也可出現(xiàn)類似肝細胞損害的表現(xiàn)，但此時患者的精神、食欲等一般情況均較好，無全身多器官功能損害的表現(xiàn)。不可認為是抗結(jié)核藥物的副反應(yīng)。有報告全身血行播散性結(jié)核病人，抗癆治療時高熱不退、ALT升高，肝臟明顯腫大，表現(xiàn)極似抗結(jié)核藥物的過敏反應(yīng)，但該類患者無多系統(tǒng)過敏反應(yīng)表現(xiàn)、精神及一般狀態(tài)較好，為結(jié)核病治療中的“類赫氏反應(yīng)”，其肝腫大屬肝臟本身結(jié)核病變所致，堅持抗結(jié)核強化治療并配合激素和護肝藥治療，1周內(nèi)體溫、肝功能及肝臟體積可恢復(fù)正常，停用激素后仍堅持原方案治療不會再出現(xiàn)前述類似藥物反應(yīng)的表現(xiàn)。

　　3.與合并病毒性肝炎活動相鑒別:病毒肝炎活動查到相應(yīng)病毒抗原及其DNA復(fù)制依據(jù)。

　　4.與藥物過敏性肝損害相鑒別。過敏感性肝損害，隨著過敏反應(yīng)類型的不同，可有相應(yīng)的伊紅細胞計數(shù)、血中抗體IgE、IgA、IgG、IgM、補體水平和淋巴細胞計數(shù)等檢測指標的相應(yīng)改變。

　　5.出現(xiàn)膽紅素升高時需與溶血性黃疸、脾功亢等引起的膽紅素升高相鑒別。

　　6.還需與其它引起肝損害的并發(fā)病相鑒別。如急性瘀膽性肝炎要與肝外膽管阻塞性黃疸相鑒別，病史和B超、CT等影相學(xué)檢查可提供依據(jù)。

　　五、抗結(jié)核藥物肝損害的預(yù)防和臨床處理

　　以前對藥物性肝炎的治療首先考慮停藥，有的學(xué)者建議，發(fā)現(xiàn)肝功能損害后立即停用所有的抗結(jié)核藥物，然后在密切監(jiān)視下一種一種地投予抗結(jié)核藥，根據(jù)病情和藥物反應(yīng)確定用藥方案。有的建議如果AST升高>3×ULN或者血膽紅素升高，INH和RFP就應(yīng)停用。

　　現(xiàn)在認為，抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝功能損害大多數(shù)并不需要停藥。中等程度的可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為15-30%，停用所有抗結(jié)核藥，會使10-20%患者的治療不必要地被中斷，并可能增加耐藥分支桿菌形成。再次用藥應(yīng)待肝功能恢復(fù)正常以后。藥物過敏致肝損害者，再次用過敏藥可出現(xiàn)嚴重肝損害，甚至產(chǎn)生嚴重后果。到目前為止，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝毒性反應(yīng)的嚴重性之間尚無確切關(guān)系。是否停止抗結(jié)核治療常常取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和患者的臨床表現(xiàn)?？砂匆韵绿幚恚?/p>

　　(一)預(yù)防措施

　　注意既往病史的詢問，注意患者的年齡、性別、目前體質(zhì)、目前是否使用其它藥物、是否嗜酒、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾病或潛在的肝損害因素。在用藥前和用藥過程中每月檢測肝功能，出現(xiàn)食欲減退、精神不振時，應(yīng)及時檢查肝功能。對低蛋白血癥者應(yīng)及時調(diào)整其血漿蛋白水平。用藥前較好能檢測IgE、IgG 、IgM、IgA和補體C3水平，以便出現(xiàn)反應(yīng)時復(fù)查對比，作為判斷變應(yīng)態(tài)反應(yīng)是否存在和區(qū)別變態(tài)反應(yīng)類型的參考。根據(jù)病人具體情況確定治療方案、給藥劑量及給藥時間間隔。

　　(二)處理措施

　　1.單項轉(zhuǎn)氨酶升高者一般為藥物的毒性反應(yīng)或肝臟對藥物的一時性不適應(yīng)，大多不需更改方案。單項轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高持續(xù)2周以上者可在使用護肝藥如護肝片、葡醛內(nèi)酯、水飛薊賓、雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽(泰特)的情況下繼續(xù)原方案治療，也可適當減少用藥種類(包括非抗結(jié)核藥物)或減少某1到幾種藥物的劑量或延長用藥間隔時間。一組752例的資料分析中，抗結(jié)核治療后ALT>2×ULN的有61例(占8.1%)，其中50.8%(31例)未停藥，23%(14例)停藥后再用原藥，26.2%(16例)修改用藥方案，全部完成預(yù)定療程。也可將利福平改為利福噴丁每周給藥兩次可明顯減輕肝臟負擔，使肝功能恢復(fù)正常。筆者對無肝臟基礎(chǔ)疾病者，在ALT 10×ULN-2×ULN之間但膽紅素未達到損害標準的病例，將利福平改為利福噴丁，并使用護肝藥情況下繼續(xù)抗結(jié)核治療均取得成功。

　　2.重度轉(zhuǎn)氨酶升高或伴黃疸時應(yīng)慎重考慮。大多主張及時停用抗結(jié)核藥物。近年來一些報告值得借鑒，有利于避免因不必要的停藥影響抗結(jié)核治療。有報告對ALT 8×ULN、總膽紅素(TBIL)達4×ULN者，在不改變治療方案的情況下加用泰特0.6g/d靜脈點滴，3周內(nèi)使肝功能恢復(fù)正常?；蛟谧o肝治療保護下，改RFP為利福噴丁堅持有效抗結(jié)核治療。也有報告對總膽紅素>4×ULN者，給予激素治療和短期停用抗結(jié)核藥，1-2周后肝功能基本恢復(fù)，在給予護肝藥和激素中程治療保護下，再按原方案將RFP改為利福噴叮繼續(xù)抗結(jié)核治療，肝功能未再反復(fù)。亦有報告用RFP后黃疸指數(shù)升高，經(jīng)并用激素未更改方案，持續(xù)治療成功者。

　　3.RFP中毒性肝損害引起凝血因子異常者，可以補充維生素K，促進Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纖維蛋白原含量低，只補充維生素K效果不明顯，可勺情使用新鮮全血或血漿，也可酌情應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物PPSB(健康人血漿精制而得的凍干制劑)。

　　4.低蛋白血癥者及時適當補充白蛋白。

　　5.藥物過敏性肝損害的治療(參閱筆者文章：“常用抗結(jié)核藥物的副作用和防治”)。

　　藥物過敏性肝損害主要見于藥物引起的三型變態(tài)反應(yīng)，少數(shù)見于二型或四型變態(tài)反應(yīng)。通常需要停用所有在用的藥物，酌情使用糖皮質(zhì)激素，待過敏反應(yīng)表現(xiàn)過去后，在征得家屬和病人同意的前提下再逐個試用抗結(jié)核藥物。試用過程中必須做好隨時搶救的準備。

　　六、幾種代表性的護肝藥

　　(一) 還原型谷胱甘肽(TAD,GSH)：商品名泰特、阿拓莫蘭。GSH的重要作用之一是保護某些蛋白質(zhì)和酶蛋白分子的巰基不被氧化。直接補充GSH，有效地與有毒的藥物活性代謝產(chǎn)物結(jié)合，保持肝內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定、酶的活性，遏制脂質(zhì)過氧化作用的啟動;還可從根本上逆轉(zhuǎn)因谷胱甘肽缺乏造成的肝損害過程。注射用還原型谷胱甘肽0.6g/安瓿，供肌肉注射或靜脈滴注。一般情況下可給予GSH 0.6g用4ml注射用水溶解后肌肉注射，每日1-2次;重癥病人可給予0.6g-1.2g/次，用250-500ml 5%葡萄糖注射液或生理鹽水溶解稀釋后靜脈點滴，滴注時間為1-2小時，每日1-2次。

　　(二) 乙酰半胱胺酸(Acetylcysteine):商品名痰易凈。因本品分子中含有巰基，能使痰液中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂，降低粘度而易于咳出。其保護肝臟的主要作用機制是它作為半胱胺酸的來源有利于肝臟合成更多的谷胱甘肽。N-乙酰半胱胺酸還可使細胞內(nèi)溶蛋白系統(tǒng)恢復(fù)作用，可促使被乙酰氨基酚代謝物變質(zhì)的細胞蛋白溶解，是治療乙酰氨基酚所致肝損害的優(yōu)選藥物。臨床使用的乙酰半胱氨酸顆粒劑(商品名富露施)每包100mg和200mg，成人每次200mg，一日2-3次;小兒每次100mg，依照年齡一日2-4次。急性病癥療程5-10天，慢性病癥療程可用幾個月。

　　(三) 強力寧(Minophagen)：其有效成份甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)類固醇相似。臨床使用的強力寧注射液是甘草酸單銨、L-半胱氨酸鹽酸鹽、氨基乙酸的復(fù)合制劑。具有抗病毒、保肝、免疫調(diào)節(jié)、緩腫瘤、抗纖維化等多種藥理作用?？杀Ｗo肝細胞超微結(jié)構(gòu)，促進肝細胞再生，遏制自由基和過氧化脂質(zhì)形成，減輕肝細胞損傷，同時也能增強肝細胞的解毒作用和抵抗力。主要適用于過敏反應(yīng)所致肝損害，可替代激素，取得激素樣效果，而副作用不如激素明顯。含甘草酸單銨40mg、L-半胱氨酸鹽酸鹽32mg、氨基乙酸400mg/20ml/每安瓿。靜脈滴注，一次40-100ml，一日一次，用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩緩滴注。

　　(四)圍繞抗氧化和保護肝細胞膜，近年有一些新藥在臨床上應(yīng)用效果較好。如水飛薊賓、甘草酸二胺腸溶膠囊、雙環(huán)醇等等。

　　(五)利膽也護肝治療的一個重要環(huán)節(jié)。目的是促進膽汁分泌，疏通膽汁排泄通路，改善膽汁淤滯，減少膽紅素對肝細胞的損害，改善肝細胞功能。目前臨床上用得較多、利膽效果較好的有熊去氧膽酸、菌梔黃顆粒、大黃葉綠素銅鈉膠囊、蘇肝軟膠囊等制劑。重癥膽汁淤積時，常需同時使用硫酸鎂、大黃等疏導(dǎo)利膽的藥物以挽救患者生命。

　　七、抗結(jié)核藥物肝損害的預(yù)后 Radner統(tǒng)計50萬例用RFP治療者中有16例因黃疸死亡(3.2/10萬)。PAS過敏反應(yīng)者不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎,死亡率可達21%。溶血進行性加重者，死亡率較高。出現(xiàn)急性肝壞死特別是肝性腦病者，預(yù)后很差，若不及時停藥并進行處理(包括肝移植)，生存率低于10%。發(fā)現(xiàn)較早、正確及時處理者，大多愈后好?？菇Y(jié)核藥物的副反應(yīng)比較復(fù)雜，表現(xiàn)多種多樣，需要臨床工作者認真觀察、檢查、分析，慎重、果斷地處理。