一、乳腺癌內(nèi)分泌治療的理論依據(jù)和適應(yīng)對象

　　乳腺癌的內(nèi)分泌治療始于年Beatson用卵巢切除治療晚期乳腺癌，至今已有上百年的歷史。乳腺癌的內(nèi)分泌治療在腫瘤的內(nèi)分泌治療中最為成熟和卓有成效。

　　體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細胞增生的主要因素。雌激素在絕經(jīng)前主要由女性的卵巢分泌，絕經(jīng)后由腎上腺和部分脂肪組織分泌。乳腺細胞中存在雌激素和孕激素受體，這些受體使得乳腺組織隨著激素水平而增生。

　　研究表明，大約，2/3的乳癌細胞含有一定量的雌激素受體(estrogen receptor, ER)，這類乳癌稱為ER雌激素受體陽性乳腺癌;40-50%的乳癌含有孕激素受體(progesterone receptor, PR)，這類乳癌稱為PR孕激素受體陽性乳腺癌。ER雌激素受體或PR孕激素受體陽性乳腺癌對激素治療敏感。

　　目前認為，內(nèi)分泌治療的適應(yīng)對象為ER或PR孕激素受體陽性，腫瘤生長緩慢，術(shù)后無病生存期較長，伴或不伴骨和軟組織轉(zhuǎn)移，無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及既往內(nèi)分泌治療有效的乳腺癌患者。

　　二、乳腺癌內(nèi)分泌治療的機制

　　臨床采用的阻滯雌激素作用或降低雌激素水平的方法，依據(jù)其機制主要分為如下。

　　1.雌激素拮抗劑療法 雌激素拮抗劑對激素水平無影響，它通過結(jié)合或阻滯癌細胞中的ER雌激素受體來阻止雌激素的作用。這種療法適用于癌腫已切除的ER雌激素受體陽性乳癌患者。盡管已沒有腫塊被檢查出來，乳癌細胞仍有可能擴散至身體其他部位繼續(xù)生長并威脅生命。因此，這些患者常需要輔助治療以殺死擴散的癌細胞。對于ER雌激素受體陽性的乳癌患者，內(nèi)分泌治療常單獨或與化療聯(lián)合作為輔助治療。

　　2.降低雌激素水平療法 主要通過手術(shù)或非手術(shù)方法來減少雌激素生成從而降低雌激素水平。此種療法適用于手術(shù)后殘余癌腫患者或術(shù)后數(shù)月或數(shù)年復(fù)發(fā)的癌癥患者。

　　1.他莫昔芬(三苯氧胺)

　　他莫昔芬是雌激素拮抗劑中應(yīng)用最早、最多的一種，它與雌二醇競爭受體形成Tam-受體復(fù)合物，以降低癌細胞的活性，使腫瘤細胞停滯于G1期，減少S期比例，且促進白細胞介素2的生成，提高自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒作用。他莫昔芬常于術(shù)后應(yīng)用5年，能減少ER雌激素受體陽性乳癌的復(fù)發(fā)率(近年文獻報道減少31%)，也可用于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳癌患者。他莫昔芬療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后改用其他藥物仍有25%-30%的療效，故常作為一線藥物。他莫昔芬可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，這種癌常在早期被發(fā)現(xiàn)且部分可通過手術(shù)切除治愈;還可增加子宮肉瘤的發(fā)生率，若患者服用他莫昔芬期間出現(xiàn)異常陰道出血，要立即做相關(guān)檢查;其他副作用包括血液凝固、體質(zhì)量增加、面部潮熱、情緒波動，偶見早年白內(nèi)障。對于大多數(shù)乳癌患者，服用他莫昔芬利遠大于弊。

　　2.托瑞米芬(法樂通)

　　作用機制、療效與他莫昔芬相似，引起子宮內(nèi)膜癌的概率很小，適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性(或)不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應(yīng)一般較為輕微，主要因為托瑞米芬的激素樣作用。

　　3.氟維司群(fulvestrant)

　　氟維司群是一種新型的藥物，通過減少雌激素受體數(shù)量來阻止雌激素的作用。它對他莫昔芬治療無效的乳癌患者仍有效。每月肌肉注射1次，不良反應(yīng)為面部潮紅、輕度惡心和疲勞。

　　4.雷洛昔芬(raloxifene, evista)

　　雷洛昔芬是一種研究正熱的新藥，它是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物。它還用于治療骨質(zhì)疏松癥，因為它有類似雌激素的增強骨質(zhì)的作用。根據(jù)NSABP的STAR試驗，絕經(jīng)后小葉原位癌患者使用雷洛昔芬可減少發(fā)生浸潤癌的危險。

　　5.芳香化酶遏制劑

　　芳香化酶遏制劑的作用機制是，絕經(jīng)后婦女的雌激素70%以上系腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成，約70%患者的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織，芳香化酶遏制劑能阻斷95%-98%的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。這類藥物主要用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)后患者，最新的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)年指南強調(diào)這類藥物不應(yīng)用于卵巢仍有功能的患者。第1、2 代芳香化酶遏制劑副作用較大，療效較差，現(xiàn)已不用，現(xiàn)今主要應(yīng)用第3 代藥物如來曲唑(弗隆)、阿唑(得)和依西美坦等。許多新近研究表明，芳香化酶遏制劑向他莫昔芬的傳統(tǒng)地位發(fā)起了強大挑戰(zhàn)。芳香化酶遏制劑很少引起子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤，但骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率升高。因此，對于長期應(yīng)用此類藥物的患者，建議服用鈣劑和維生素，并適當進行體育鍛煉。

　　6.孕激素

　　孕激素的作用機制是遏制下丘腦促性腺激素釋放素，從而遏制促卵泡激素和促黃體生成素分泌以及誘導肝α-還原酶以加速體內(nèi)雄激素降解從而減少雌激素合成。它與PR孕激素受體結(jié)合后競爭性遏制雌二醇與ER雌激素受體的相互結(jié)合。孕激素藥物主要有甲孕酮和甲地孕酮。孕激素類藥物適用于絕經(jīng)后人群，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的解救治療，對他莫昔芬治療失敗的患者仍有效。對全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的患者，孕激素可作為一線藥物。孕激素副作用主要是肥胖、體液潴留、高血糖和高血壓。

　　7. 促性腺激素釋放激素類似物

　　性腺激素釋放激素類似物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)前患者，與他莫昔芬聯(lián)用可增加其療效。主要副作用是面部潮熱、頭痛、性欲降低、陰道干燥和骨鹽密度降低等。

　　沒有一種單一的內(nèi)分泌療法對所有的雌激素受體陽性或孕激素受體陽性乳腺癌患者均有效，因此為患者選擇最合適的內(nèi)分泌療法極為重要。醫(yī)師需要依據(jù)患者的性別、月經(jīng)狀況(是否絕經(jīng))、年齡、身體狀況(是否合并其他疾病)、內(nèi)分泌治療史(及是否有激素抵抗)、腫瘤分化程度以及乳癌表達特殊蛋白及基因的水平來綜合抉擇。

　　加拿大學者新近研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶遏制劑來曲唑?qū)δ行匀橄侔?特別是進展期乳腺癌)療效顯著。還可采用睪丸切除術(shù)治療男性乳腺癌。

　　他莫昔芬仍是絕經(jīng)前受體陽性女性患者的優(yōu)選，而新觀點認為，對絕經(jīng)后受體陽性女性患者，優(yōu)選方案是先用他莫昔芬2-3 年再換用芳香化酶遏制劑，完成5年內(nèi)分泌治療，或單用芳香化酶遏制劑5年。研究表明，>75歲的雌激素受體陽性女性患者優(yōu)選他莫昔芬，而>85歲的女性患者則各種內(nèi)分泌治療療效均有限。在他莫昔芬治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌較好用芳香化酶遏制劑或氟維司群。

　　年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中，關(guān)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略，較既往無新的更改;而關(guān)于受體陽性早期乳腺癌的內(nèi)分泌治療，第3 代芳香化酶遏制劑已成為絕經(jīng)后乳腺癌的一線選擇之一。

　　目前關(guān)于激素抵抗效應(yīng)方面的研究成為熱點，激素抵抗指部分乳腺癌對一種或幾種激素治療不敏感。研究闡明，乳癌組織高表達雌激素受體-α(雌激素受體有α 和β兩種異構(gòu)體)或AIB1蛋白(ER雌激素受體-α強制蛋白)或HER2/neu(一種致癌基因)與乳癌對他莫昔芬和氟維司群抵抗密切相關(guān)，此類乳腺癌患者應(yīng)避免使用他莫昔芬類藥物。

　　通過阻滯選擇性生長因子受體信號來克服激素抵抗效應(yīng)正在研究之中，為這類患者選用他莫昔芬類藥物提供了希望。

　　雖然如來唑(P024)研究證明來曲唑?qū)ER2過表達的乳腺癌患者有效，但是大部分專家認為還不宜應(yīng)用HER2狀態(tài)來指導內(nèi)分泌治療方案的設(shè)計。

　　總之，為患者選擇合適的內(nèi)分泌治療方案需要綜合許多因素來決定，這也是目前研究的一個新方向，并且在今后一定時間內(nèi)醫(yī)師的建議將會隨著后續(xù)的研究結(jié)果而變化。

　　(1)卵巢切除術(shù)(去勢術(shù))

　　乳腺癌的生長與卵巢的內(nèi)分泌功能有關(guān).因此消除雙側(cè)卵巢功能便成為治療絕經(jīng)前或絕經(jīng)1年左右的晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌的一項重要的內(nèi)分泌療法。卵巢切除有效與否主要取決于乳腺癌是否是雌激素依賴性的，只有雌激素依賴性的乳腺癌才是卵巢切除的適應(yīng)癥，否之療效不會明顯，臨床上一般把乳腺癌腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移或平常來月經(jīng)時乳房明顯脹痛視為雌激素依賴性。絕經(jīng)后和年輕的病人不適合作預(yù)防性卵巢切除術(shù)。

　　對于全身條件差，難以耐受手術(shù)者，可采用放射去勢術(shù)。采用該法首先應(yīng)根據(jù)卵巢的解剖位置確定它的體表投影。如果子宮的位置正常，卵巢的體表投影在仰臥仿臍與骸前上棘連線的中點與恥骨聯(lián)合中點連線的中點：如果子宮位置異常可依據(jù)子宮的位置作相應(yīng)的調(diào)整。一般認為兩種去勢術(shù)的療效相當，但手術(shù)切除卵巢效果更加可靠徹底，顯效時間也較快;而放射去勢顯效時間要延至6—8周，若8周后無效視為失敗。放射去勢的效果可用陰道涂片檢查加以判斷。放射去勢消除卵巢功能的效果也不是長期性的，約有l(wèi)/3的病人在放射去勢后仍有月經(jīng)。故對晚期乳腺癌病人除非不能耐受手術(shù).如需去勢應(yīng)首先選擇卵巢切除術(shù)。

　　近年來，有研究者利用戈舍端林等藥物來達到類似卵巢切除的作用并取得了良好的療效。戈舍瑞林為十肽化合物，屆于促黃體激素釋放激素類似物，在體內(nèi)可以與垂體促黃體激素釋放激素(LHRH)的受體結(jié)合，形成可逆性LH、FSH分泌受遏制，全而遏制卵巢功能，使絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素水平達到絕經(jīng)后水平，從而遏制了雌激素對乳腺癌生長的促進作用。戈舍瑞林的副作用較少，主要有：燥熱、陰道分泌物增多、陰道炎、性欲減遲或亢進、頭暈等。目前可以認為戈舍瑞林是絕經(jīng)前乳腺癌病人的安全、有效、可逆的卵巢功能遏制藥物。

　　無論是采取手術(shù)去勢、放射去勢，還是藥物去勢，均可減少絕經(jīng)的雌激素受體陽性乳腺癌病人的復(fù)發(fā)率和死亡率。

　　(2)腎上腺切除術(shù)

　　絕經(jīng)后的女性體內(nèi)雌激素的主要來源為腎上腺分泌的前體。切除雙側(cè)腎上腺治療晚期乳腺癌的目的在于消除部分激素。一般說來，乳腺癌病人在行雙側(cè)卵巢切除后可使病情緩解數(shù)月到數(shù)年，此后血中的雌激素水平又開始升高，其中小部分是腎上腺分泌的雌二醇，大部分是腎上腺分泌的雄激素前體雄烯二酮，后者在周圍組織中在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變成雌激素。因此對卵巢切除有效的病人此時若再行雙側(cè)腎上腺切除，可使病情第二次或得緩解，有效中可達40%—50%。絕經(jīng)前女性在做腎上腺切除術(shù)前必須做雙側(cè)卵巢切除術(shù)。

　　(3)垂體切除術(shù)

　　乳腺癌性垂體切除術(shù)療效比較好的是有胸膜、肺、骨骼轉(zhuǎn)移者，軟組織轉(zhuǎn)移者次之，而肝轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)彌漫性淋巴管浸潤的病人效果不明顯。垂體切除后需要補充糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素和垂體加壓素。行垂體切除的病人可以不必再行腎上腺切除術(shù)，反之亦然。腎上腺切除術(shù)與垂體切除術(shù)的療效大致相同。

　　(4)睪丸切除術(shù)

　　男性乳腺癌在臨床上比較少見，一般只占乳腺癌總數(shù)的1%左布，男性乳腺癌的平均發(fā)病年齡高于女性。男性乳腺癌的治療與女性基本相同，即應(yīng)做乳腺癌治療術(shù)以及術(shù)后包括放射治療、化學治療、內(nèi)分泌治療等在內(nèi)的綜合治療。內(nèi)分泌療法主要采用消除激素的方法，晚期也采用附加激素及激素聯(lián)合化療。消除激素療法包括雙側(cè)睪丸切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)，其中以雙側(cè)睪丸切除術(shù)的療效為較好，對于晚期男性乳腺棉病人有效率可達60%—70%。對所切除的標本應(yīng)做雌、孕激素受體的測定，以便指導下—步治療。