第61屆美國肝病學(xué)會年會于2010年10月29日—11月2日在美國波士頓召開，以下就酒精性肝病方面的研究有關(guān)報道作一簡要概述。

　　一、病因和發(fā)病機制

　　ALD具體的致病機制仍不詳，大部分學(xué)者認為可能主要與細胞死亡、組織損傷有關(guān)。ALD進展的一個重要原因是肝臟逐漸喪失產(chǎn)生和提供足量ATP水平的能力，這種能力的下降與肝細胞活性減退有關(guān)，最終導(dǎo)致產(chǎn)生的酒精肝毒性引起病理學(xué)改變。英國Gyamfi等使用轉(zhuǎn)染HepG2細胞(VA-13)過表達酒精脫氫酶以了解肝細胞的生物能量能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒精暴露下，葡萄糖培養(yǎng)基中VA-13細胞內(nèi)ATP水平和線粒體膜潛力隨著時間推移而顯著下降。其中酒精濃度越高，LDH漏出量越明顯，同時伴有細胞凋亡。

　　在酒精性脂肪性肝病，TLR4依賴途徑在肝細胞內(nèi)激活低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)，從而產(chǎn)生脂肪變。在酒精性肝病后期，早期生長反應(yīng)蛋白(EGR)1是個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，不僅促進肝纖維化，也促進脂肪變發(fā)展。LE大鼠模型試驗表明，EGR1的上述作用依靠結(jié)合SREBP1增進劑而實現(xiàn)。無節(jié)制飲酒易導(dǎo)致肝微血管脂肪變，肝臟甘油三酯、氨基轉(zhuǎn)移酶上升，肝細胞凋亡，這些改變往往伴隨著促炎因子Cxcl1和Cxcl2基因表達上調(diào)和肝臟中性粒浸潤。美國Kirpich等報道肝臟脂肪變與肝功能損傷、組織蛋白H3乙?；黾雍徒M織蛋白乙?；?HDACs)活性下降有關(guān)，其中HDAC1、HDAC7、HDAC9、HDAC10、HDAC11基因表達會隨著HDAC3的上調(diào)而減弱。單核細胞趨化蛋白2(CCL2)因募集可誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生中性粒細胞的CCL2+ Th-17細胞而受到關(guān)注。比利時Degre等統(tǒng)計2003-2008年123例ALD患者血漿樣本及74個肝組織活檢，發(fā)現(xiàn)ALD患者CCL2血漿水平明顯高于正常人群，其表達水平與患者肝靜脈壓力梯度、MELD積分有關(guān)，肝組織CCL2 mRNA水平與肝組織IL-17+細胞浸潤、IL-8表達有關(guān)。與其他ALD患者相比，AH者CCL2血漿濃度更高(P<0.05)，且呈G-2518 CCL2基因型較多。美國Howarth等報道，非折疊蛋白應(yīng)答(UPR)及Atf6基因參與急性酒精誘導(dǎo)性的脂肪變。酒精在肝臟中經(jīng)過細胞色素P450 2E1(CYP 2E1)代謝，產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致ALD。美國Lu等報道，慢性酒精攝入能激發(fā)細胞色素P450 2A5(CYP 2A5)，代謝為尼古丁、香豆素、肝細胞致癌物等。Yongke等證實CYP 2E1是CYP 2A5的前體，兩者均參與ALD的致病過程。美國Han等提出酒精易感性microRNA是肝臟損傷、肝細胞凋亡及轉(zhuǎn)化過程中的重要調(diào)節(jié)子，可以作為酒精性肝損治療的新視點。

　　美國Feng等曾報道，給予LE大鼠酒精喂養(yǎng)8周，其肝細胞即可呈現(xiàn)許多酒精誘導(dǎo)肝毒性的特征，如膠原合成、脂肪變、甘油三酯堆積、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、炎癥及肝細胞氣球樣退變和凋亡，大鼠體內(nèi)樹突細胞(DC)促炎癥細胞因子產(chǎn)生下降，CD86、CD40的表達下調(diào)。研究還證實慢性酒精能消耗、損傷大鼠模型中DC，在肝病的共同作用下影響其功能。他提出，長期酒精喂養(yǎng)后LE大鼠具有遏制DC的特征表明肝病既能針對病毒和細菌抗原改變宿主細胞，又能調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)。自我吞噬作用是通過溶酶途徑降解細胞器及大體分子，該作用可以由慢性酒精處理而調(diào)動起來，增強的自我吞噬作用能減輕ALD大鼠的癥狀。Ding等發(fā)現(xiàn)急性酒精暴露活化體內(nèi)自我吞噬作用，在細胞內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生空泡被溶酶體降解。Thomes等證實，急慢性酒精攝入后在肝臟中遏制蛋白酶活性，無法降解大部分細胞內(nèi)蛋白，導(dǎo)致HepG2細胞株和大鼠肝細胞的吞噬作用增加，形成細胞屏障作用以對抗酒精性氧化應(yīng)激。國內(nèi)臺灣Lin等報道，通過遏制mTOR途徑的雷帕霉素能夠成功誘導(dǎo)并建立吞噬作用，降低肝臟脂滴和甘油三酯水平，改善脂代謝。

　　二、影響酒精性肝病進展因素及預(yù)后

　　大量研究證實胰島素抵抗(IR)和2-型糖尿病(2-DM)是非酒精性脂肪肝(NAFLD)、酒精性脂肪肝的獨立預(yù)測因子。美國Stepanova等對15 866例參與者進行資料分析，進一步驗證DM、IR、代謝綜合征(MS)是NAFLD、ALD等肝相關(guān)疾病致病率的獨立預(yù)測因子。其中與ALD死亡率獨立相關(guān)因素依次是吸煙、DM、IR、年齡、男性和肥胖。美國Asrani等調(diào)查了1992、1997、2002、2007年診斷為AH的社區(qū)居民，發(fā)現(xiàn)AH患者中BMI較高，當BMI>25時，生存率明顯降低。韓國Choi等報道，酒精性脂肪性肝病(AFLD)與CAD冠狀動脈疾病也有關(guān)。

　　使用腎上腺皮質(zhì)類固醇治療嚴重酒精性肝炎時，患者短期生存率與其對激素治療的應(yīng)答有關(guān)，但長期生存率的影響因素尚無定論，對長期生存復(fù)雜機制的研究其實更有助于采取各種短期或長期的管理戰(zhàn)略以提高生存率。法國Louvet等觀察272例嚴重酒精性肝炎患者，根據(jù)他們對激素的應(yīng)答反應(yīng)分為有應(yīng)答組和無應(yīng)答組，各組臨床參數(shù)(性別、AST、酒精飲用量、腹水、肝性腦病等)均無差異，6個月后兩組的生存率分別為(87.7±3.0)%和(27.6±4.8)%。隨訪過程中，53.6%患者在180 d左右重新飲酒，5年后未重新飲酒患者的存活率明顯高于重新飲酒者[(75.9±6.7)%對(32.6±8)%]，在重新飲酒死亡者中87.5%與肝硬化并發(fā)癥有關(guān)。Louvet還發(fā)現(xiàn)，在對激素有應(yīng)答的患者中，未重新飲酒者5年生存率比再次飲酒者要高【(80.4±6.8)%對(39±9)%，P=0.003】，對激素無應(yīng)答者再次飲酒后無人生存超過5年。因此嚴重酒精性肝炎患者最初6個月中存活的重要因素是激素對肝損的治療是否有效，之后，重要的存活因素是禁止患者飲酒。

　　嚴重AH者若對腎上腺皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳時，死亡率升高，主要死因為消化道出血和肝腎綜合征(HRS)。有研究表明，肝靜脈壓力梯度(HVPG)是肝硬化中消化道出血和HRS的預(yù)測因子。法國Louvet等對此進行了前瞻性研究，結(jié)果表明HVPG對消化道出血和6個月存活率并無影響，既不能預(yù)測消化道出血，又與存活指標無關(guān)。

　　在AH患者中需避免急性腎損傷(AKI)，SIRS、INR、血膽紅素水平等均是AKI進展的獨立相關(guān)因子。多變量分析也證實AKI的進展可獨立預(yù)測90 d死亡率。有研究提示MDA-HAS(丙二醛內(nèi)收式白蛋白)和Cyp2E1(細胞色素P450 2E1)反應(yīng)抗體與死亡風險顯著相關(guān)。具有細胞毒性的神經(jīng)酰胺可導(dǎo)致IR和肝脂毒性，因此神經(jīng)酰胺累積程度影響ALD進展。愛爾蘭Setshedi等認為可通過使用化學(xué)遏制劑、胰島素增敏劑、抗氧化劑(PPAR拮抗劑)等遏制LE成年雄鼠神經(jīng)酰胺合成而減輕肝脂肪變、肝細胞毒性和線粒體功能失調(diào)程度。

　　此外，基因型也是影響預(yù)后因素之一。比利時Trepo等發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因型是歐洲高加索白人ALD的潛在預(yù)測因子。ALD患者中C/G rs738409 PNPLA3基因型較多。與正常人群相比，該基因型人群更易患脂肪肝、肝纖維化和肝硬化。多變量分析還證實C/G rs738409 PNPLA3與肝硬化獨立相關(guān)(P=0.002)。

　　三、并存病毒性肝炎的情況

　　急性酒精性肝炎(AHH)具有高死亡率。在歐美國家，酒精濫用與丙型病毒性肝炎(HCV)往往共存，但HCV對AHH產(chǎn)生的影響所知甚少。美國Singal等調(diào)查2007年公立醫(yī)院住院病人資料后認為HCV感染是重癥AHH的預(yù)測因子，不僅影響住院治療，而且影響長期預(yù)后。美國Thuluvath等研究1998年至2006年國內(nèi)酒精性肝炎(AH)住院患者資料(20%為急診收治，排除肝硬化患者)，發(fā)現(xiàn)共有22 902例患者確診為AH，其中1 398例合并HCV，1 459例出現(xiàn)過肝性腦病，住院死亡率為3.3%，19%死于肝性腦病。與單純AH患者相比，合并HCV患者往往更年輕，經(jīng)濟收入較低，死亡率更高。使用統(tǒng)計回歸法確定HCV與AH之間獨立相關(guān)，此外影響因素根據(jù)相關(guān)性依次為肝性腦病、年齡、營養(yǎng)不良和Charlson指數(shù)。

　　單純HCV對肝臟影響十分有限，因為一般情況下只有7%～20%肝細胞能被病毒感染。目前已證實酒精攝入可以加重HCV感染。內(nèi)布拉斯加Osna等認為酒精誘導(dǎo)HCV傳播由氧化應(yīng)激途徑調(diào)節(jié)，機制如下，酒精暴露誘導(dǎo)后(1)通過彌散作用使HCV傳播至未感染的鄰近細胞，加強HCV核心蛋白在細胞內(nèi)積累，成為另一個氧化應(yīng)激來源;(2)通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)損傷干擾素IFNα途徑，進一步加重HCV感染。在慢性酒精暴露的基礎(chǔ)上，HCV致病機制與FOXO3轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，通過FOXO3轉(zhuǎn)錄活性的改變調(diào)節(jié)SOD2水平及細胞毒性，從而引起肝損。Tumurbaatar等將Huh7.5細胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至CYP2E1，分為對照組和感染組(用HCV感染)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在對照組FOXO3主要存在細胞核，HCV感染后FOXO3逐漸移至細胞質(zhì)，且FOXO3蛋白穩(wěn)定性減低，其靶基因SOD2和BIM表達也下降。對照組中酒精對FOXO3及其靶基因影響很小，而感染組中，酒精上調(diào)其表達后再下調(diào)該表達。因此FOXO3轉(zhuǎn)錄活性的改變是酒精和HCV共同作用所致。

　　四、各類積分法的使用

　　目前對于酒精性肝病患者常用的積分模型有ABIC、Glasgow、Lille、Maddrey和MELD等，這些積分法的使用對于臨床治療策略的調(diào)整十分有用，其中Maddrey積分法常用來預(yù)測AH患者的短期死亡率，Lille積分公式中加入了治療7 d后的療效。法國Louvel等對332例重癥AH患者(Maddrey>=32)進行前瞻性研究，以選擇合適的積分模型預(yù)測治療效果，評估6個月生存率。這些患者中男性55.9%，腹水74.2%，肝性腦病24.3%，年齡50.5歲，飲酒100 g/d，PT 20.9 s，INR 1.9，AST 109 IU/L，白蛋白25 g/L，膽紅素15.6 mg/dL，肌酐0.86 mg/dL，給予40 mg/d強的松龍治療，同時分別記錄治療1 d和7 d后各積分的數(shù)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABIC和MELD積分更適合于臨床癥狀的評估，Lille積分則能較準確地預(yù)測6個月后的治療效果。法國Louvet等根據(jù)美國指南推薦，使用腎上腺皮質(zhì)類固醇治療641例酒精性肝炎患者，這些入組患者Lille積分的平均值為0.29，根據(jù)患者對激素的應(yīng)答反應(yīng)分為三組：完全有效組(<35%，Lille積分<0.16)、部分有效組(35%～70%，Lille積分0.16～0.56)和無效組(>70%，Lille積分>0.56)，三組臨床參數(shù)(性別、AST、酒精飲用量、腹水、肝性腦病等)均無差異。6個月后三組的生存率分別為(87.7±2.3)%、(69.5±3.3)%和(20.8±3.1)%，其中無效組中死亡發(fā)生顯著提前。臨床結(jié)果證實完全有效組(Lille積分<0.16)為低死亡風險組，提示不需要額外治療，部分有效組(Lille積分0.16～0.56)屬于中等死亡風險組，能從激素治療中部分獲益，而無效組(Lille積分>0.56)為高死亡風險組，這類患者應(yīng)盡早肝移植等治療。

　　對于肝硬化慢性肝功能衰竭患者，我們常用Child-Pugh-Tcotte分級法或MELD積分法評價其肝功能，這些方法都依賴于肝酶、乳酸、脂質(zhì)及糖代謝和其它臟器功能，不能提供預(yù)測因子。法國Amathieu等通過分析169例患有酒精性肝病的住院患者，提出通過血清質(zhì)子NMR光譜學(xué)了解其糖脂代謝情況，以評估酒精性肝病肝硬化患者慢性肝衰的程度。

　　五、治療

　　腸源性內(nèi)毒素促進TNFα等炎癥細胞因子增加，在酒精性肝病中起了重要作用。馬薩諸塞州Ambade等早先研究發(fā)現(xiàn)在肝巨噬細胞中，慢性酒精暴露會引起LPS誘導(dǎo)的Hsp90 mRNA和蛋白高表達。Hsp90被稱為酒精性肝損的伴侶分子，其遏制劑具有遏制LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFα的功能。Ambade等通過使用HSP90遏制劑(格爾德霉素衍生物，17-DMAG)成功**調(diào)肝臟細胞中由LPS誘導(dǎo)的CD14 mRNA表達，同時減弱巨噬細胞TNFα促動劑活性。因此，他們提出將17-DMAG作為HSP90遏制劑可應(yīng)用于減輕由LPS產(chǎn)生的酒精性肝功能損害。

　　美國Ki等發(fā)現(xiàn)在酒精喂養(yǎng)的大鼠肝組織或酒精性肝炎患者中IL-22R1表達量增加，IL-22無法測出，給予加用IL-22后肝臟STAT3基因活化，肝功能得到改善且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。進一步研究證實，IL-22屬于IL-10家族細胞因子，由Th17、NK細胞產(chǎn)生，不僅能下調(diào)肝細胞中脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，同時能上調(diào)抗氧化因子、抗凋亡基因和抗細菌基因，因此在控制細菌感染、激素調(diào)節(jié)及組織修復(fù)方面有著重要作用，可作為潛在的酒精性肝病治療方法。

　　六、其他

　　少量或適當飲酒可降低心血管事件發(fā)生率，減少糖尿病進展風險。日本Hiramine等甚至提出酒精是肝病的保護因子，適當飲酒可以防止脂肪肝(FL)。他對國內(nèi)9 886名30～69歲的男性進行飲酒量和飲酒方式的問卷調(diào)查，按飲酒量分為不飲酒組(0 g/d)、少量組(<20 g/d)、中等組(20~59 g/d)和大量組(≥60 g/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FL的發(fā)病率呈U形曲線，中等組發(fā)病率最低(35.9%)，時常飲酒(≥21 d/月)與FL負相關(guān)，不常飲酒或僅減少飲酒量無利于降低FL發(fā)病風險。醫(yī)醫(yī)學(xué)參考報肝臟頻道版權(quán)